更始帝刘玄迁都长安后（今陕西省西安市境内），封卢芳为骑都尉，令他镇守安定以西。得到了圣旨的卢芳，迅速向西扩张，在扫灭了诸多小势力后，其势力和窦融、隗嚣接壤。由于窦融、隗嚣都是明面上归顺更始帝刘玄，卢芳也不能攻打二人，只好停止扩张。

后来赤眉军消灭了更始政权，卢芳帐下众将一商量，认为卢芳既然是汉氏后裔，如今汉朝已亡，那卢芳当继承宗庙，于是拥立卢芳为上将军、西平王。

恰逢邓禹大军在西线，邓禹得知有人在他眼皮底下称王，便率军攻打卢芳。由于卢芳起兵没多久，又夹在窦融和隗嚣之间，地盘无法扩张，所以也并没有多少兵力，被邓禹轻松击败。

卢芳带领部队逃入匈奴境内，并向匈奴单于献上重金，以求庇佑。

匈奴单于说：“匈奴和汉朝自从汉高祖时期便结为兄弟亲家，世代交好。后来汉武帝时期，匈奴衰弱、势微，呼韩邪单于便降了汉朝，世世称臣。如今汉朝的国祚也断了，刘氏既然来归附我，那我也自当立他为汉帝，让汉朝也向我大匈奴称臣。”

于是在匈奴的帮助下，卢芳再次返回安定（今宁夏回族自治区固原市境内）。邓禹得知卢芳返回，便欲再次兴兵攻打，恰逢刘嘉丢了汉中（今陕西省汉中市境内），率军北上筹粮。邓禹不知刘嘉是敌是友，便将攻打卢芳之事暂时搁置。

后来邓禹杀了刘嘉部下李宝，导致李宝的弟弟李玉反叛，将邓禹击败，于是卢芳之事就暂且搁置，这一搁置就是数年。

后来刘秀兴兵讨伐隗嚣，卢芳见汉陇两军打的火热，蠢蠢欲动，却先后被冯异、耿弇击败，于是再次龟缩不出。

隗嚣败亡后，刘秀专注攻打公孙述，令杜茂防御卢芳。杜茂一边屯田，一边修建防御工事，卢芳多次攻打杜茂，却始终无法占到便宜。

后来杜茂因为部将犯罪遭到牵连，由刘歆接替了位置。卢芳看准机会率兵出击，攻占汉朝两城。随后刘秀命吴汉北上，坚壁清野防御卢芳。卢芳率军攻打吴汉，被吴汉击败，后遭部将叛变逃入匈奴。

在刘秀的重金利诱下，匈奴单于将卢芳驱离出境，卢芳不得已向刘秀投降。刘秀念在卢芳是汉室宗亲的份上，封其为代王。

可卢芳却是心中有鬼，再次反叛刘秀，被旧部攻打，兵败逃入匈奴，并于十多年后在匈奴病亡。

卢芳，本也应是一代枭雄，可因生不逢时，被两个更强大的势力窦融、隗嚣夹在中间，导致其势力一直难以扩大。兵败后本以得了刘秀的原谅，却因猜忌葬送了自己大好前程。倘若他能有窦融一半的智慧，主动辞去王位，降为侯爵，姑且不论是否能得到刘秀的信任，可至少能够衣食无忧，福及子孙。可权力的诱惑，又岂是每个人都能看得透呢？

天下大定，刘秀决定散兵还民，裁去军中老弱，分给他们田地，令其耕种为生。经过裁撤，汉军已不足百万。

刘秀于宫中设宴，宴请一众武将。

喝到高兴处，刘秀对众将说：“各位爱卿，你们想一想，若不是遇到朕，你们估摸着自己，能做什么官啊？”

邓禹说：“臣如果不是遇到陛下，大概可以做一个文学博士，在太学中教书。”

刘秀哈哈大笑说：“仲华太过自谦了，以你的学问和品德，难道做不了太中大夫吗？”

吴汉说：“臣若如果没有遇到陛下，大概可做到中郎将。”